Grazer Forscher entdecken Enzyme für Pharmaindustrie
Mona Hopfinger
Chemiker der Universität Graz haben mit Unterstützung von Künstlicher Intelligenz eine große Zahl neuer Biokatalysatoren identifiziert. Die Enzyme eignen sich zur Herstellung chiraler Amine, die in fast der Hälfte der meistverkauften Medikamente vorkommen.
Ein Forschungsteam unter der Leitung von Jörg Schrittwieser an der Universität Graz hat 175 verschiedene Enzyme systematisch untersucht. Die Studie wurde kürzlich im Fachjournal Nature Communications veröffentlicht. An der Arbeit waren auch das Schweizer Pharmaunternehmen F. Hoffmann–La Roche AG und die Grazer Bioinformatik-Firma Innophore beteiligt.
Die sogenannten Imin-Reduktasen (IREDs) eignen sich hervorragend zur Herstellung chiraler Amine. Diese Stickstoffverbindungen sind zentrale Bausteine in der Medikamentenproduktion. Über 90 Prozent der aktuell meistverkauften Medikamente enthalten Stickstoff, in beinahe der Hälfte davon findet sich eine chirale Amin-Struktur.
Spiegelbildliche Moleküle entscheidend für Wirkung
Chirale Amine kommen in jeweils zwei spiegelbildlichen Varianten vor. Für Wirkung und Sicherheit eines Medikaments ist es ausschlaggebend, bei der Herstellung nur eine der beiden Formen zu erzeugen. Die andere wirkt womöglich schwächer oder gefährdet sogar die Gesundheit.
Die Untersuchung zeigte, dass wesentlich mehr Enzyme als bisher angenommen unter industrierelevanten Bedingungen erfolgreich eingesetzt werden können. „Einige der leistungsfähigsten IREDs erwiesen sich zudem als ausgesprochen vielseitig und konnten zahlreiche unterschiedliche Ausgangsstoffe umsetzen“, berichtet Schrittwieser.
Maschinelles Lernen beschleunigt Forschung massiv
Die Forschenden hatten Daten aus knapp 28.000 einzelnen Reaktionen aus Experimenten. Mit maschinellem Lernen sagten sie voraus, welche IREDs auch für noch nicht getestete Ausgangsstoffe passen könnten. Die Ergebnisse bestätigten sich im Labor.
Künstliche Intelligenz spart viel Zeit. Das Sammeln der ersten Trainingsdaten hatte mehr als zwei Jahre gedauert. Dabei gelangen weniger als 25 Prozent der Reaktionen. Mit den Vorhersagen der Maschine stellte man vier Zielmoleküle in nur vier Wochen her.
Man musste nicht mehr für jede Verbindung alle 175 IREDs testen. Es genügte, jeweils 15 Enzyme zu prüfen. Die Trefferquote lag bei 77 Prozent. Schrittwieser fasst zusammen: „Neben der grundsätzlichen Eignung der IREDs für die Zielreaktion lässt sich auch vorhersagen, welche spiegelbildliche Form des Produkts bevorzugt gebildet wird.“
Daten frei zugänglich für weitere Forschung
Auch im größeren Maßstab bewährten sich ausgewählte Reaktionen: Sie lieferten die gewünschten Produkte in hohen Ausbeuten und mit sehr hoher Reinheit. Studienergebnisse und kompletter Datensatz stehen der Forschung frei zur Verfügung. Sie könnten sich zu einem international genutzten Entwicklungsbeschleuniger für die Enzymklasse und damit auch für neue Wirkstoff-Strukturen entwickeln.
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