Med Uni Graz erforscht neue Therapien gegen Gendefekt

Die Med Uni Graz verfolgt mit drei Forschungsprojekten neue Ansätze gegen Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATD). Die erbliche Stoffwechselerkrankung entsteht durch einen angeborenen Gendefekt und kann zu schweren Schädigungen von Lunge und Leber führen. Das Enzym Alpha-1-Antitrypsin wird in der Leber gebildet. Bei einer Mutation im entsprechenden Gen werden Produktion und Ausschüttung des Enzyms gestört. Falsch gefaltete Proteine sammeln sich in Leberzellen an, während der Mangel im Blut zu Lungenschäden führen kann.

Verwechslung mit Asthma oder COPD

Häufig wird die Erkrankung zunächst als Asthma oder COPD fehlgedeutet. Das Enzym erfüllt eine zentrale Schutzfunktion in der Lunge: Es wirkt als Gegenspieler der Neutrophilen-Elastase, die Bakterien bekämpft. Bei einem Mangel entsteht ein Überschuss dieser Elastase, die dann auch Lungenbläschen angreift. Die Folge kann ein Lungenemphysem sein.

Bei schwerem Mangel und bereits entstandenem Lungenemphysem können Infusionen mit Alpha-1-Antitrypsin aus Blutplasma gesunder Spender das Fortschreiten der Schädigung verlangsamen. Eine Therapie, die die Krankheitsursache direkt bekämpft, existiert trotz jahrzehntelanger Forschung bislang nicht.

Körpereigenes Recyclingsystem im Fokus

Ein Projekt der Klinischen Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie untersucht, wie die Autophagie – das zelluläre Reinigungssystem – gezielt verstärkt werden kann. Eine Schlüsselrolle spielt dabei der Pregnan-X-Rezeptor (PXR), der als neuer Regulator der Autophagie entdeckt wurde.

Durch Aktivierung mit bereits zugelassenen Wirkstoffen wie Rifampicin oder Hyperforin könne der Abbau schädlicher Proteinablagerungen in Leberzellen deutlich verbessert werden, teilte die Med Uni am Dienstag mit. „Wir nutzen einen völlig neuen Zugang, indem wir das zelluläre Recyclingsystem gezielt aktivieren. Besonders spannend ist, dass wir auf bereits bekannte Wirkstoffe zurückgreifen können“, erklärte Projektleiter Martin Wagner. Die Alpha-1-Antitrypsin-Foundation stellt dem Projekt 200.000 US-Dollar zur Verfügung.

Hemmung natürlicher Bremsen

Am Diagnostik- und Forschungsinstitut für Pathologie verfolgen Forschende eine ergänzende Strategie: Sie versuchen, das Protein Rubicon gezielt zu hemmen, das als natürliche Bremse der Autophagie wirkt. Ziel ist es, die Anhäufung toxischer Proteine in der Leber zu reduzieren, ohne die Schutzfunktion von Alpha-1-Antitrypsin in der Lunge zu beeinträchtigen.

Zusätzlich entwickelt das Team eine Plattform auf Basis virusähnlicher Partikel (VLP), mit der therapeutische Wirkstoffe gezielt in Leberzellen eingeschleust werden sollen. Die Alpha-1-Antitrypsin-Foundation fördert dieses Projekt mit zusätzlich 75.000 US-Dollar.

Europäische Studie zu Krankheitsverläufen

Die Multicenter-Studie „A1AT ModGen“ unter Leitung der Klinischen Abteilung für Allgemeine Pädiatrie untersucht, warum manche Betroffene schwere Lebererkrankungen entwickeln, während andere symptomfrei bleiben. In Zusammenarbeit mit wichtigen Leberspezialisten-Zentren in Europa nehmen rund 200 Patientinnen und Patienten an der Untersuchung teil.

Mittels genetischer Analysen (Whole-Genome-Sequenzierung) sollen bisher unbekannte Faktoren aufgedeckt werden, die den Krankheitsverlauf beeinflussen. Das Projekt zielt darauf ab, genetisch stark gefährdete Patientinnen frühzeitig zu identifizieren. „Wir möchten verstehen, warum die Krankheit bei manchen Betroffenen schwer verläuft und bei anderen nicht. Dieses Wissen ist entscheidend, um gezielter eingreifen zu können“, erklärte Studienleiter Benno Kohlmaier. Das Projekt wird in Zusammenarbeit zwischen der Uniklinik für Kinder- und Jugendheilkunde und der Klinischen Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie durchgeführt.

Quelle: APA