MedUni Wien: Therapieansatz gegen Sklerose
Mona Hopfinger
Wiener Forscher haben einen molekularen Mechanismus entdeckt, der zur Hautfibrose bei systemischer Sklerose führt. Das Enzym NNMT spielt dabei eine zentrale Rolle.
Ein Team der Medizinischen Universität Wien hat einen Mechanismus identifiziert, der maßgeblich zur Hautfibrose bei systemischer Sklerose beiträgt. Die seltene Autoimmunerkrankung verursacht eine fortschreitende Verhärtung der Haut und kann innere Organe betreffen. Die Wissenschafter konnten nachweisen, dass das Stoffwechselenzym Nicotinamid-N-Methyltransferase (NNMT) eine Schlüsselrolle bei der krankhaften Aktivierung von Bindegewebszellen einnimmt.
Durch gezielte Hemmung des Enzyms gelang es, die Hautfibrose in präklinischen Modellen zu reduzieren. Die Ergebnisse wurden im Fachjournal Annals of the Rheumatic Diseases veröffentlicht und eröffnen neue Perspektiven für gezielte Therapien.
Enzym hält Bindegewebszellen dauerhaft aktiv
Geleitet wurde die Studie von Thomas Karonitsch von der Klinischen Abteilung für Rheumatologie der Universitätsklinik für Innere Medizin III, Erstautorin ist Anela Tosevska. Beteiligt waren auch Wissenschafter der Universitätsklinik für Dermatologie.
Bei systemischer Sklerose produzieren sogenannte Fibroblasten übermäßig viel Kollagen und andere Bindegewebsbestandteile. Diese Zellen bleiben dauerhaft aktiviert und verursachen eine zunehmende Verdickung und Verhärtung des Gewebes. „Wir wollten verstehen, welche Mechanismen Fibroblasten dauerhaft in einem aktivierten Zustand halten“, erklärt Tosevska. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass NNMT eine wichtige Rolle spielt und Veränderungen des Zellstoffwechsels die Entstehung der Fibrose beeinflussen können.“
Höhere NNMT-Werte bei schwerer Hautbeteiligung
Die Analyse von Genexpressionsdaten aus Hautproben von Patienten mit systemischer Sklerose zeigte, dass NNMT in betroffener Haut verstärkt gebildet wird. Besonders ausgeprägt war dies in jenen Fibroblasten, die maßgeblich zur Fibrose beitragen. Zudem bestand ein Zusammenhang zwischen erhöhter NNMT-Expression und dem Schweregrad der Hautbeteiligung.
Das Forschungsteam entschlüsselte, wie das Enzym den Zellstoffwechsel mit der Regulation jener Gene verbindet, die für die Aktivierung der Fibroblasten verantwortlich sind. Dabei identifizierten sie Genprogramme, die durch die Transkriptionsfaktoren ATF4, SOX9 und SRF gesteuert werden. Wurde NNMT in menschlichen Fibroblasten gezielt ausgeschaltet, gingen Kollagenproduktion, Zellmigration und weitere fibroseassoziierte Prozesse zurück. Diese Ergebnisse konnten auch an Fibroblasten von Patienten mit systemischer Sklerose bestätigt werden.
Wirkstoff reduziert Fibrose im Mausmodell
Aufbauend darauf untersuchten die Forschenden, ob sich NNMT als therapeutischer Angriffspunkt eignet. Mit einem selektiven Wirkstoff, der die Aktivität des Enzyms hemmt, konnten sie fibroseassoziierte molekulare Prozesse in menschlichen Fibroblasten abschwächen. Auch in einem experimentellen Mausmodell zeigte die NNMT-Hemmung Wirkung: Die Anzahl aktivierter Fibroblasten nahm ab, die Hautfibrose wurde reduziert.
„Besonders ermutigend ist, dass wir durch die gezielte pharmakologische Hemmung von NNMT die Fibrose in unserem experimentellen Modell reduzieren konnten“, erklärt Studienleiter Karonitsch. „Auch wenn weitere Untersuchungen notwendig sind, bevor diese Erkenntnisse in klinische Therapien übertragen werden können, bieten sie einen vielversprechenden Ausgangspunkt für neue Behandlungsansätze.“
Die Studie entstand in Zusammenarbeit zwischen der Klinischen Abteilung für Rheumatologie und der Universitätsklinik für Dermatologie der MedUni Wien. Insbesondere die Forschungsgruppe von Beate Lichtenberger sowie Peter Maximilian Heil trugen dazu bei, klinische und experimentelle Forschungsansätze zu verknüpfen.
Die systemische Sklerose bleibt eine große medizinische Herausforderung, vor allem dann, wenn die fortschreitende Fibrose (krankhafte Bindegewebsvermehrung) das Gewebe bereits unumkehrbar geschädigt hat. Ob die Hemmung des Enzyms auch bei Patienten sicher und wirksam eingesetzt werden kann, muss in weiteren Untersuchungen geklärt werden.
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