TU Graz entschlüsselt Evolution der Enzym-Präzision
Mona Hopfinger
Ein internationales Team mit Beteiligung der TU Graz hat untersucht, wie pflanzliche Enzyme ihre Fähigkeit entwickelten, zwischen spiegelbildlichen Molekülen zu unterscheiden. Die Studie zeigt: Nicht nur das aktive Zentrum ist entscheidend.
Enzyme beschleunigen chemische Reaktionen und können dabei präzise zwischen ähnlichen Molekülen unterscheiden. Diese Selektivität ist etwa für die Produktion von Medikamenten wie Penicillin oder Cyclosporin zentral. Wie diese Unterscheidungsfähigkeit evolutionär entstand, hat nun ein internationales Forschungsteam unter Mitwirkung der TU Graz am Beispiel pflanzlicher Borneol-Dehydrogenasen untersucht. Das Ergebnis: Veränderungen außerhalb des aktiven Zentrums beeinflussen die Selektivität eines Enzyms gemeinsam mit Mutationen im Zentrum entscheidend. Die Studie erschien in Nature Communications.
Rekonstruktion evolutionärer Zwischenstufen
Borneol-Dehydrogenasen (BDHs) sind an der Kampferbildung beteiligt. Manche dieser pflanzlichen Enzyme unterscheiden gezielt zwischen den zwei spiegelbildlichen Formen von 1-Borneol: Eine Variante wird bevorzugt angedockt und für Oxidationsprozesse zugänglich gemacht. Diese Präzision ist für biotechnologische Anwendungen interessant, etwa bei der Herstellung von Arzneimitteln, Kosmetika und Duftstoffen.
Bei lebenswichtigen Medikamenten können spiegelbildliche Varianten unterschiedlich wirken – das falsche Spiegelbild kann Nebenwirkungen auslösen. „Während natürliche Enzyme diese Spiegelbilder mit hoher Präzision erkennen, ist es in vielen Fällen unklar, wieso sich diese Funktion evolutionär durchgesetzt hat und welche Veränderungen im Enzym dafür verantwortlich waren“, erklärt Robert Kourist, Leiter des Instituts für Molekulare Biotechnologie der TU Graz.
Die Forschenden analysierten Sequenzen von 97 verwandten Enzymen aus 59 Pflanzengattungen und rekonstruierten daraus verschiedene Vorfahren-Enzyme. Anhand dieser Proteine ließen sich Stationen eines möglichen evolutionären Weges nachvollziehen. „Dabei zeigte sich ein deutlicher evolutionärer Sprung: Ein bestimmtes rekonstruiertes Vorfahren-Enzym unterschied nur wenig zwischen den beiden spiegelbildlichen Molekülformen, während ein späteres Vorfahren-Enzym hingegen hochgradig selektiv war“, sagt Co-Erstautorin Jasmin Zuson vom Institut für Molekulare Biotechnologie.
Peripherie beeinflusst Form und Beweglichkeit
Zwischen den beiden untersuchten Enzym-Varianten liegen 19 Aminosäure-Veränderungen. Nur eine davon betrifft das aktive Zentrum. Diese Mutation allein veränderte die Selektivität messbar, für sehr hohe Präzision waren jedoch weitere Veränderungen außerhalb des aktiven Zentrums nötig. „Die Ergebnisse zeigen, dass sich die Funktion eines Enzyms nicht ausschließlich aus dem aktiven Zentrum heraus erklären lässt. Veränderungen an anderen Stellen des Proteins können im Zusammenspiel die Eigenschaften des gesamten Enzyms entscheidend beeinflussen“, so Kourist.
Molekulare Simulationen lieferten eine mögliche Erklärung: Nicht nur die Aminosäure-Abfolge beeinflusst die Reaktionsselektivität, sondern auch Form und Beweglichkeit des Enzyms, die maßgeblich von der Peripherie des Moleküls bestimmt werden. Diese beeinflusst, wie sich Enzyme und Reaktionspartner in einer Flüssigkeit einander annähern können.
Relevanz für Biotechnologie
Die Studie liefert neue Einblicke, wie Evolution molekulare Präzision hervorbringt. Dieses Wissen kann auch für die Biotechnologie relevant sein. „Ein besseres Verständnis der evolutionären Entstehung von Selektivität könnte künftig helfen, Enzyme gezielter für bestimmte Aufgaben zu optimieren“, sagt Kourist.
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